Звідки беруться гормони?
зубний гормон
Що таке гормони, все більш-менш представляють. До недавнього часу було прийнято вважати, що їх синтезують ендокринні залози або спеціалізовані ендокринні клітини, розкидані по всьому організму і об`єднані в дифузну ендокринну систему. Клітини дифузійної ендокринної системи розвиваються з того ж зародкового листка, що і нервові, тому називаються нейроендокринними. Де їх тільки не знаходили: в щитовидній залозі, мозковій речовині надниркових залоз, гіпоталамусі, епіфізі, плаценті, підшлунковій залозі і шлунково-кишковому тракті. А недавно їх виявили в пульпі зуба, причому виявилося, що кількість нейроендокринних клітин в ній змінюється в залежності від здоров`я зубів.
Честь цього відкриття належить Олександру Володимировичу Московському, доценту кафедри ортопедичної стоматології Медичного інституту при Чуваському державному університеті ім. І. Н. Ульянова. Нейроендокринні клітини відрізняються характерними білками, і їх можна виявити імунологічними методами. Саме так А. В. Московський їх і виявив. (Це дослідження опубліковано в № 9 «Бюлетеня експериментальної біології і медицини» за 2007 рік.)
Пульпа - м`яка сердцевінку зуба, в якій знаходяться нерви і кровоносні судини. Її витягали з зубів і готували зрізи, на яких потім шукали специфічні білки нейроендокринних клітин. Робили це в три етапи. Спочатку підготовлені зрізи обробляли антитілами до шуканим білків (антигенів). Антитіла складаються з двох частин: специфічної і неспецифічної. Після зв`язування з антигенами вони залишаються на зрізі неспецифічної частиною вгору. Зріз обробляють антитілами до цієї неспецифічної частини, які позначені біотин. Потім цей «бутерброд» з біотином зверху обробляють спеціальними реагентами, і місце локалізації вихідного білка проявляється як червоне цятка.
Нейроендокринні клітини відрізняються від клітин сполучної тканини більшими розмірами, неправильною формою і наявністю в цитоплазмі червонувато-коричневих грудочок (забарвлених білків), нерідко закривають ядро.
У здорової пульпи нейроендокринних клітин небагато, але при карієсі їх кількість зростає. Якщо зуб не лікувати, то хвороба прогресує, а нейроендокринних клітин стає все більше, причому вони накопичуються навколо осередку ураження. Пік їх чисельності припадає на карієс настільки запущений, що запалюються і тканини навколо зуба, тобто починається пародонтит.
У пацієнтів, які вважають за краще довго мучитися будинку, ніж один раз сходити до лікаря, розвивається запалення пульпи і пародонту. На цій стадії кількість нейроендокринних клітин зменшується (хоча їх все одно більше, ніж в здорової пульпи) - їх витісняють клітини запалення (лейкоцити і макрофаги). Знижується їх чисельність і при хронічному пульпіті, але при цьому захворюванні клітин в пульпі взагалі залишається мало, їм на зміну приходять склеротичні тяжі.
На думку А. В. Московського, нейроендокринні клітини при карієсі і пульпіті регулюють у вогнищі запалення процеси мікроциркуляції і метаболізму. Оскільки нервових волокон при карієсі і пульпіті теж стає більше, ендокринна і нервова системи і в цьому питанні діють спільно.
Гормони всюди?
В останні роки вчені з`ясували, що виробництво гормонів - аж ніяк не прерогатива спеціалізованих ендокринних клітин і залоз. Цим займаються і інші клітини, у яких безліч інших завдань. Їх список зростає рік від року. У нього потрапили різні клітини крові (лімфоцити, еозинофільні лейкоцити, моноцити і тромбоцити), що плазують поза кровоносних судин макрофаги, клітини ендотелію (вистилання кровоносних судин), епітеліальні клітини тимуса, хондроцити (з хрящової тканини), клітини амніотичної рідини і плацентарного трофобласта (тієї частини плаценти, яка вростає в матку) і ендометрія (це з самої матки), клітини Лейдіга сім`яників, деякі клітини сітківки і клітини Мер-Келя, розташовані в шкірі навколо волосся і в епітелії піднігтьового ложа, м`язові клітини і. Список синтезованих ними гормонів теж досить довгий.
Взяти, наприклад, лімфоцити ссавців. Крім належної їм продукції антитіл, вони синтезують мелатонін, пролактин, АКТГ (адренокортикотропний гормон) і соматотропний гормон. «Батьківщиною» мелатоніну традиційно вважають епіфіз - залозу, розташовану у людини в глибині мозку. Синтезують його і клітини дифузної нейроендокринної системи. Спектр дії мелатоніну широкий: він регулює біоритми (чим особливо знаменитий), диференціювання і ділення клітин, пригнічує ріст деяких пухлин і стимулює вироблення інтерферону. Пролактин, що викликає лактацію, виробляє передня частка гіпофіза, але в лімфоцитах він діє як фактор росту клітин. АКТГ, який також синтезується в передній долі гіпофіза, стимулює синтез стероїдних гормонів кори надниркових залоз, а в лімфоцитах регулює утворення антитіл.
А клітини тимуса, органу, в якому утворюються Т-лімфоцити, синтезують лютеїнізуючого гормону (гормон гіпофіза, що викликає синтез тестостерону в сім`яниках і естрогенів в яєчниках). В тимусі він, ймовірно, стимулює клітинний розподіл.
Синтез гормонів в лімфоцитах і клітинах тимуса багато фахівців розглядають як доказ існування зв`язку між ендокринної та імунної системами. Але це ще і вельми показова ілюстрація сучасного стану ендокринології: не можна сказати, що якийсь гормон синтезується там-то і робить те-то. Місць його синтезу може бути багато, функцій теж, і часто вони залежать саме від місця утворення гормону.
ендокринна прошарок
Іноді скупчення неспецифічних гормонопроізводящіх клітин утворює повноцінний ендокринний орган, і немаленький, такий, наприклад, як жирова тканина. Втім, розміри його змінні, і в залежності від них змінюються спектр «жирових» гормонів і їх активність.
Жир, який доставляє сучасній людині стільки неприємностей, насправді являє собою найцінніше еволюційне придбання.
У 1960-і роки американський генетик Джеймс Ніл сформулював гіпотезу «ощадливих генів». Відповідно до цієї гіпотези, для ранньої історії людства, та й не тільки для ранньої, характерні періоди тривалого голодування. Виживали ті, хто в проміжках між голодними роками встигав від`їдатися, щоб потім було чим худнути. Тому еволюція відбирала аллели, які сприяли швидкому набору ваги, а також схиляли людини до малої рухливості - сидючи, жир не растрясешь. (Генов, які впливають на стиль поведінки і розвиток ожиріння, відомо вже кілька сотень.) Але життя змінилося, і ці внутрішні запаси нам тепер не про запас, а до хвороби. Надлишок жиру викликає тяжка недуга - метаболічний синдром: комбінацію ожиріння, стійкості до дії інсуліну, підвищеного артеріального тиску і хронічного запалення. Пацієнту з метаболічним синдромом недовго чекати серцево-судинних захворювань, діабету другого типу і безлічі інших недуг. І все це - результат дії жирової тканини як ендокринного органа.
Основні клітини жирової тканини, адипоцити, зовсім не схожі на секреторні клітини. Однак вони не тільки запасають жир, але і виділяють гормони. Головний з них, адипонектин, запобігає розвитку атеросклерозу і загальних запальних процесів. Він впливає на проходження сигналу від рецептора інсуліну і тим самим перешкоджає виникненню інсулінорезистентності. Жирні кислоти в клітинах м`язів і печінки під його дією окислюються швидше, активних форм кисню стає менше, а діабет, якщо він вже є, протікає легше. Більш того, адипонектин регулює роботу самих адипоцитів.
Здавалося б, адипонектин незамінний при ожирінні і може запобігти розвитку метаболічного синдрому. Але, на жаль, чим сильніше розростається жирова тканина, тим менше гормону вона виробляє. Адипонектин присутній в крові у вигляді тримерів і гексамеров. При ожирінні тримерів стає більше, а гексамеров - менше, хоча гексамери набагато краще взаємодіють з клітинними рецепторами. Та й сама кількість рецепторів при розростанні жирової тканини скорочується. Так що гормону не просто стає менше, він ще і діє слабше, що, в свою чергу, сприяє розвитку ожиріння. Виходить порочне коло. Але його можна розірвати - схуднути кілограмів на 12, не менш, тоді кількість рецепторів приходить в норму.
Ще один чудовий гормон жирової тканини - лептин. Як і адіпокінетін, його синтезують адипоцити. Лептин відомий тим, що пригнічує апетит і прискорює розщеплення жирних кислот. Такого ефекту він досягає, взаємодіючи з певними нейронами гіпоталамуса, а вже далі гіпоталамус сам розпоряджається. При надлишковій масі тіла продукція лептину збільшується в рази, а нейрони гіпоталамуса знижують до нього чутливість, і гормон бродить по крові незв`язаний. Тому, хоча рівень лептину в сироватці хворих на ожиріння підвищений, люди не худнуть, оскільки гіпоталамус його сигнали не сприймає. Однак рецептори до лептину є і в інших тканинах, їх чутливість до гормону залишається на колишньому рівні, і вони охоче реагують на його сигнали. А лептин, між іншим, активує симпатичний відділ периферичної нервової системи і підвищує кров`яний тиск, стимулює запалення і сприяє утворенню тромбів, іншими словами, вносить посильну лепту в розвиток гіпертонії і запалення, властивих метаболічного синдрому.
Розвиток запалення і стійкість до інсуліну викликає і ще один гормон адипоцитів, резистин. Резистин є антагоніст інсуліну, під його дією клітини серцевого м`яза знижують споживання глюкози і накопичують внутрішньоклітинні жири. А самі адипоцити під впливом резистину синтезують набагато більше факторів запалення: хемотаксического для макрофагів білка 1, інтерлейкіну-6 та фактора некрозу пухлини-б (МСР-1, IL-6 і TNF-б). Чим більше резистину в сироватці, тим вище систолічний тиск, ширше талія, більше ризик розвитку серцево-судинних захворювань.
Справедливості заради треба відзначити, що розростається жирова тканина прагне виправити шкоду, яку завдають її гормонами. З цією метою адипоцити хворих на ожиріння в надлишку виробляють ще два гормону: вісфатін і апелін. Правда, їх синтез відбувається і в інших органах, в тому числі в скелетних м`язах і печінці. В принципі ці гормони протистоять розвитку метаболічного синдрому. Вісфатін діє подібно до інсуліну (зв`язується з інсуліновим рецептором) і знижує рівень глюкози в крові, а ще дуже складним чином активує синтез адипонектину. Але безумовно корисним цей гормон назвати не можна, оскільки вісфатін стимулює синтез сигналів запалення. Апелін пригнічує секрецію інсуліну, зв`язуючись з рецепторами бета-клітин підшлункової залози, знижує артеріальний тиск, стимулює скорочення клітин серцевого м`яза. При зменшенні маси жирової тканини його вміст у крові знижується. На жаль, апелін і вісфатін не можуть протистояти дії інших адіпоцітних гормонів.
Гормональна активність жирової тканини пояснює, чому надмірна вага призводить до таких серйозних наслідків. Однак нещодавно вчені виявили в організмі ссавців ендокринний орган побільше. Виявляється, наш скелет виробляє принаймні два гормону. Один регулює процеси мінералізації кістки, інший - чутливість клітин до інсуліну.
Кость піклується про себе
Читачі «Хімії і життя» знають, звичайно, що кістка жива. Її будують остеобласти. Ці клітини синтезують і виділяють велику кількість білків, головним чином колагену, остеокальцину і остеопонтіна, що створюють органічний матрикс кістки, який потім минерализуется. При мінералізації іони кальцію зв`язуються з неорганічними фосфатами, утворюючи гідроксиапатит [Ca10 (PO) 4 (OH) 2]. Оточивши себе мінералізованих органічним матриксом, остеобласти перетворюються в остеоцити - зрілі, многоотростчатие веретеноподібні клітини з великим округлим ядром і малою кількістю органел. Остеоцити не стикаються з кальцинованої матриксом, між ними і стінками їх «пещерок» існує зазор шириною близько 0,1 мкм, а самі стінки вистелені тонким, 1-2 мкм, шаром немінералізованние тканини. Остеоцити пов`язані один з одним довгими відростками, що проходять за спеціальними канальцям. За цим же канальцям і порожнинах навколо остеоцитів циркулює тканинна рідина, яка живить клітини.
Відео: Аналіз на гормони. тестостерон
Мінералізація кістки протікає нормально при дотриманні декількох умов. Перш за все необхідна певна концентрація кальцію і фосфору в крові. Ці елементи надходять з їжею через кишечник, а виходять з сечею. Тому нирки, фільтруючи сечу, повинні затримувати іони кальцію і фосфору в організмі (це називається реабсорбцией).
Належне всмоктування кальцію і фосфору в кишечнику забезпечує активна форма вітаміну D (кальцитріол). Вона ж впливає на синтетичну активність остеобластів. Вітамін D перетворюється в кальцитріол під дією ферменту 1б-гідроксилази, який синтезується головним чином в нирках. Ще один фактор, що впливає на рівень кальцію і фосфору в крові і активність остеобластів, - паратиреоїдного гормон (ПТГ), продукт паращитовидних залоз. ПТГ взаємодіє з кісткової, ниркової та кишкової тканинами і послаблює реабсорбцію.
Але недавно вчені виявили ще один фактор, який регулює мінералізацію кістки - білок FGF23, фактор росту фібробластів 23. (Великий внесок у ці роботи внесли співробітники фармацевтичної дослідницької лабораторії пивоварної компанії «Кірін" і кафедри нефрології та ендокринології Токійського університету під керівництвом Такеёсі Ямасита. Синтез FGF23 відбувається в остеоцитах, а діє він на нирки, контролюючи рівень неорганічних фосфатів та кальцитріолу.
Як з`ясували японські вчені, ген FGF23 (Тут і далі гени, на відміну від їх білків, позначаються курсивом) відповідальний за дві серйозні хвороби: аутосомний домінантний гіпофосфатемічний рахіт і остеомаляція. Якщо простіше, то рахіт являє собою порушену мінералізацію зростаючих дитячих кісток. А слово «гіпофосфатемічний» означає, що хвороба викликана нестачею фосфатів в організмі. Остеомаляція - це демінералізація (розм`якшення) кістки у дорослих, спричинена браком вітаміну D. У пацієнтів, які страждають цими недугами, підвищений рівень білка FGF23. Іноді остеомаляція виникає в результаті розвитку пухлини, причому аж ніяк не кісткової. У клітинах таких пухлин також підвищена експресія FGF23.
У всіх хворих з гіперпродукцією FGF23 знижений вміст фосфору в крові, а ниркова реабсорбція ослаблена. Якби описані процеси знаходилися під контролем ПТГ, то порушення фосфорного обміну спричинило б за собою посилене утворення кальцитріолу. Але цього не відбувається. При остеомаляції обох видів концентрація кальцитріолу в сироватці залишається низькою. Отже, в регуляції фосфорного обміну при цих захворюваннях першу скрипку грає не ПТГ, а FGF23. Як з`ясували вчені, цей фермент пригнічує синтез 1б-гідроксилази в нирках, тому і виникає нестача активної форми вітаміну D.
При нестачі FGF23 картина зворотна: фосфору в крові в надлишку, кальцитріолу теж. Аналогічна ситуація має місце і у мутантних мишей з підвищеним рівнем білка. А у гризунів з відсутнім геном FGF23 все навпаки: гіперфосфатізація, посилення ниркової реабсорбції фосфатів, високий рівень кальцитріолу і підвищена експресія 1б-гідроксилази. В результаті дослідники прийшли до висновку, що FGF23 регулює фосфатний обмін і метаболізм вітаміну D, причому цей шлях регуляції відмінний від раніше відомого шляху за участю ПТГ.
У механізмах дії FGF23 вчені зараз розбираються. Відомо, що він скорочує експресію білків, що відповідають за поглинання фосфатів у ниркових канальцях, а також експрессію1б-гідроксилази. Оскільки FGF23 синтезується в остеоцитах, а діє на клітини нирок, потрапляючи туди через кров, цей білок можна назвати класичним гормоном, хоча кістка ніхто не ризикнув би назвати ендокринної залозою.
Рівень гормону залежить від змісту фосфат-іонів в крові, а також від мутацій в деяких генах, також впливають на мінеральний обмін (FGF23 Адже це не єдиний ген з такою функцією), і від мутацій в самому гені. Цей білок, як і будь-який інший, знаходиться в крові певний час, а потім розщеплюється спеціальними ферментами. Але якщо в результаті мутації гормон набуває стійкість до розщеплення, його стане занадто багато. А є ще ген GALNT3, продукт якого розщеплює білок FGF23. Мутація в цьому гені викликає посилене розщеплення гормону, і при нормальному рівні синтезу хворий відчуває нестачу FGF23 з усіма витікаючими наслідками. Є білок KLOTHO, необхідний для взаємодії гормону з рецептором. І якось FGF23 взаємодіє з ПТГ, звичайно. Дослідники припускають, що він пригнічує синтез ПТГ, хоча до кінця в цьому не впевнені. Але вчені продовжують роботу і скоро, мабуть, розберуть всі дії і взаємодії FGF23 до останньої кісточки. Почекаємо.
Скелет і діабет
Безумовно, належна мінералізація кісток неможлива без підтримки нормального рівня кальцію і фосфатів в сироватці крові. Тому цілком зрозуміло, що кістка «особисто» контролює ці процеси. Але що їй, питається, до чутливості клітин до інсуліну? Однак в 2007 році дослідники з Колумбійського університету (Нью-Йорк) під керівництвом Джерарда Карсенті виявили, на превеликий подив наукового співтовариства, що на чутливість клітин до інсуліну впливає остеокальцин. Це, як ми пам`ятаємо, один з ключових білків кісткового матриксу, другий за значенням після колагену, а синтезують його остеобласти. Відразу після синтезу спеціальний фермент карбоксілірует три залишку глутамінової кислоти остеокальцину, тобто вводить в них карбоксильні групи. Саме в такому вигляді остеокальцин і включається до складу кістки. Але частина молекул білка залишається некарбоксілірованной. Такий остеокальцин позначають uOCN, він і має гормональної активністю. Процес карбоксилирования остеокальцину підсилює остеотестікулярний білок тірозінфосфатаза (OST-PTP), понижуючий, таким чином, активність гормону uOCN.
Відео: Французький мульт Наше життя
Почалося з того, що американські вчені створили лінію «безостеокальцінних» мишей. Синтез кісткового матриксу у таких тварин проходив з більшою швидкістю, ніж у звичайних, тому кістки виявилися більш масивними, але свої функції виконували добре. У цих же мишей дослідники виявили гіперглікемію, низький рівень інсуліну, мала кількість і знижену активність виробляють інсулін бета-клітин підшлункової залози і підвищений вміст вісцерального жиру. (Жир буває підшкірний і вісцеральний, відкладений в черевній порожнині. Кількість вісцерального жиру залежить головним чином від харчування, а не від генотипу.) Зате у мишей, дефектних за геном OST-PTP, тобто з надмірною активністю uOCN, клінічна картина зворотна: занадто багато бета-клітин і інсуліну, підвищена чутливість клітин до інсуліну, гіпоглікемія, жиру майже немає. Після ін`єкцій uOCN у нормальних мишей збільшується кількість бета-клітин, активність синтезу інсуліну і чутливість до нього. Рівень глюкози приходить в норму. Так що uOCN - це гормон, який синтезується в остеобластів, діє на клітини підшлункової залози і м`язові клітини. І впливає він на продукцію інсуліну і чутливість до нього відповідно.
Все це було встановлено на мишах, а що ж люди? За даними нечисленних клінічних досліджень, рівень остеокальцину позитивно асоціюється з чутливістю до інсуліну, і в крові діабетиків він значно нижче, ніж у людей, які не страждають на цю хворобу. Правда, в цих дослідженнях медики не розрізняли карбоксил і некарбоксілірованний остеокальцин. У тому, яку роль відіграють ці форми білка в людському організмі, ще доведеться розбиратися.
Але яка роль скелета, виявляється! А ми-то думали - опора для м`язів.
FGF23 і остеокальцин - класичні гормони. Вони синтезуються в одному органі, а впливають на інші. Однак на їхньому прикладі видно, що синтез гормонів не завжди є специфічна функція обраних клітин. Вона швидше общебиологическая і властива будь-якій живій клітині, незалежно від її основної ролі в організмі.
Стерта не тільки грань між ендокринними і неендокріннимі клітинами, саме поняття «гормон» стає все більш розпливчастим. Наприклад, адреналін, дофамін і серотонін, безумовно, гормони, але вони ж і нейромедіатори, бо діють через кров, і через синапс. А адипонектин надає не тільки ендокринне дію, але і паракринное, тобто діє не тільки через кров на віддалені органи, а й через тканинну рідину на сусідні клітини жирової тканини. Так що предмет ендокринології змінюється на очах.
